+
Januvia Monoterapia e terapia di combinazione Januvia & reg; è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2. [Vedere studi clinici (14).] Importanti limitazioni di utilizzo Januvia non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in queste impostazioni. Januvia non è stato studiato nei pazienti con una storia di pancreatite. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l'uso di Januvia. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.1).] Januvia Dosaggio e somministrazione dosaggio consigliato La dose raccomandata di Januvia è di 100 mg una volta al giorno. Januvia può essere assunto con o senza cibo. Pazienti con insufficienza renale Per i pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina [CrCl] maggiore o uguale a 50 mL / min, corrispondente approssimativamente ai livelli sierici di creatinina inferiore o uguale a 1,7 mg / dL negli uomini e minore o uguale a 1,5 mg / dL nelle donne), non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per Januvia. Per i pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl maggiore o uguale a 30 a meno di 50 mL / min, corrispondente approssimativamente a siero livelli di creatinina superiori a 1,7 a minore o uguale a 3,0 mg / dL negli uomini e maggiore di 1,5 a meno o uguale a 2,5 mg / dL nelle donne), la dose di Januvia è 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti con insufficienza renale grave (CrCl inferiore a 30 ml / min, circa corrispondente al siero livelli di creatinina superiori a 3,0 mg / dL negli uomini e superiore a 2,5 mg / dL nelle donne) o con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che richiede emodialisi o dialisi peritoneale, la dose di Januvia è di 25 mg una volta al giorno. Januvia può essere somministrato senza riguardo ai tempi di dialisi. Poiché non vi è la necessità di un aggiustamento del dosaggio in base alla funzione renale, la valutazione della funzione renale è raccomandato prima di iniziare Januvia e quindi periodicamente. La clearance della creatinina può essere stimata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. [Vedi Farmacologia Clinica (12.3).] Ci segnalazioni post-marketing di peggioramento della funzione renale nei pazienti con insufficienza renale, alcuni dei quali sono stati prescritti dosi inappropriate di sitagliptin. L'uso concomitante con un Secretagogue insulina (ad esempio sulfonilurea) o con insulina Quando Januvia è usato in combinazione con un'insulina secretagogo (ad esempio sulfonilurea) o con insulina, una dose inferiore del secretagogo insulina o insulina può essere necessaria per ridurre il rischio di ipoglicemia. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.3).] Forme di dosaggio e punti di forza 100 mg compresse sono, compresse rivestite con film beige, rotonda con "277" su un lato. 50 mg sono beige chiaro,, compresse rivestite con film rotonde con "112" su un lato. 25 mg sono di colore rosa, tablet, tonde rivestite con film, con "221" su un lato. Controindicazioni Storia di una reazione di ipersensibilità grave a sitagliptin, come anafilassi o angioedema. [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.4); Reazioni avverse (6.2).] Avvertenze e precauzioni Pancreatite Ci sono state segnalazioni post-marketing di pancreatite acuta, tra cui fatale e non fatale emorragica o necrotizzante pancreatite, in pazienti che assumono Januvia. Dopo l'inizio di Januvia, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i segni e sintomi di pancreatite. Se si sospetta una pancreatite, Januvia deve essere immediatamente interrotto e la gestione adeguata deve essere iniziata. Non è noto se i pazienti con una storia di pancreatite sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l'uso di Januvia. Insufficienza renale La valutazione della funzione renale è raccomandato prima di iniziare Januvia e in seguito periodicamente. Un aggiustamento del dosaggio è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave e nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio che richiedono emodialisi o dialisi peritoneale. [Vedi Dosaggio e somministrazione (2.2); Farmacologia Clinica (12.3)] Deve essere usata cautela per garantire che la corretta dose di Januvia è prescritto per i pazienti con moderata (clearance della creatinina & ge; 30 a & lt; 50 mL / min). O grave (clearance della creatinina & lt; 30 mL / min ) insufficienza renale. Ci sono stati post-marketing segnalazioni di peggioramento della funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto la dialisi. Un sottoinsieme di queste relazioni ha coinvolto pazienti con insufficienza renale, alcuni dei quali sono stati prescritti dosi inappropriate di sitagliptin. Un ritorno ai livelli basali di insufficienza renale è stata osservata con un trattamento di supporto e la sospensione di agenti potenzialmente causali. Considerazione può essere somministrato a ri-iniziare con cautela Januvia se un altro eziologia è ritenuto probabile che hanno fatto precipitare il peggioramento acuto della funzionalità renale. Januvia non è stato trovato per essere nefrotossici in studi preclinici a dosi clinicamente rilevanti, o negli studi clinici. Usare con farmaci noti per causare ipoglicemia Quando Januvia stato usato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina, farmaci noti per causare ipoglicemia, l'incidenza di ipoglicemia è stata superiore a quella del placebo usato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina. [Vedere le reazioni avverse (6.1).] Pertanto, una dose inferiore di sulfonilurea o di insulina può essere richiesto di ridurre il rischio di ipoglicemia. [Vedi Dosaggio e somministrazione (2.3).] Reazioni di ipersensibilità Ci sono state segnalazioni post-marketing di gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con Januvia. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con Januvia, con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere Januvia, indagare sulle altre possibili cause dell'evento, e istituire un trattamento alternativo per il diabete. [Vedere le reazioni avverse (6.2).] Angioedema è stata riportata anche con altri dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) inibitori. Usare cautela in un paziente con una storia di angioedema con un altro inibitore DPP-4, perché non si sa se questi pazienti saranno predisposti a angioedema con Januvia. Grave e invalidante artralgia Ci sono state segnalazioni post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti che assumono inibitori DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica varia da un giorno a anni. I pazienti che hanno sperimentato sollievo dei sintomi dopo la sospensione del farmaco. Un sottogruppo di pazienti ha avuto una recidiva dei sintomi quando si riavvia lo stesso farmaco o di un diverso inibitore DPP-4. Considerare inibitori DPP-4 come una possibile causa di forti dolori alle articolazioni e interrompere la droga, se del caso. macrovascolari Risultati Non ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con Januvia o di qualsiasi altro farmaco anti-diabetico. Reazioni avverse Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. In studi clinici controllati sia come monoterapia e la terapia di combinazione con metformina, pioglitazone o rosiglitazone e metformina, l'incidenza complessiva di reazioni avverse, ipoglicemia, e la sospensione della terapia a causa di reazioni avverse clinici con Januvia erano simili al placebo. In combinazione con glimepiride, con o senza metformina, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse clinici con Januvia è stato superiore al placebo, in parte legati ad una maggiore incidenza di ipoglicemia (vedi tabella 3); l'incidenza di interruzione a causa di reazioni avverse clinici è stata simile al placebo. Due studi in monoterapia controllati con placebo, una delle 18- e uno della durata di 24 settimane, inclusi i pazienti trattati con Januvia 100 mg al giorno, Januvia 200 mg al giorno, e placebo. Sono stati inoltre condotti cinque studi sulla terapia di associazione add-on controllati con placebo: uno con metformina; uno con pioglitazone; uno con metformina e rosiglitazone; uno con glimepiride (con o senza metformina); e uno con insulina (con o senza metformina). In questi studi, i pazienti con controllo glicemico inadeguato in una dose stabile di terapia di base sono stati randomizzati a terapia aggiuntiva con Januvia 100 mg al giorno o placebo. Le reazioni avverse, escludendo l'ipoglicemia, ha riferito a prescindere valutazione dello sperimentatore di causalità in & ge; 5% dei pazienti trattati con Januvia 100 mg al giorno e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono riportati nella tabella 1 per i test clinici di almeno 18 settimane di durata. L'incidenza di ipoglicemia sono riportati nella tabella 3. Tabella 1: controllato con placebo Studi clinici di Januvia monoterapia o terapia add-on combinazione con Pioglitazone, Rosiglitazone + Metformina, o Glimepiride +/- Metformina: Reazioni avverse (ad esclusione di ipoglicemia) ha riportato in & ge; 5% dei pazienti e più comunemente rispetto a pazienti trattati con placebo, Indipendentemente Investigator valutazione della causalità * Numero di pazienti (%) Nello studio di 24 settimane dei pazienti trattati con Januvia come terapia di combinazione add-on con metformina, non ci sono state reazioni avverse riportate indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore di causalità in & ge; 5% dei pazienti e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nello studio di 24 settimane dei pazienti trattati con Januvia come terapia aggiuntiva all'insulina (con o senza metformina), non ci sono state reazioni avverse riportate indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore di causalità in & ge; 5% dei pazienti e più comunemente rispetto ai pazienti dati placebo, eccetto per ipoglicemia (vedere Tabella 3). Nello studio di Januvia come add-on terapia di combinazione con metformina e rosiglitazone (Tabella 1), fino alla settimana 54 le reazioni avverse riportate indipendentemente dalla valutazione dello sperimentatore di causalità in & ge; 5% dei pazienti trattati con Januvia e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con il placebo sono stati: infezioni del tratto respiratorio superiore (Januvia, 15,5%; placebo, 6,2%), nasofaringite (11,0%, 9,3%), edema periferico (8,3%, 5,2%) e cefalea (5,5%, 4,1%). In un'analisi aggregata dei due studi in monoterapia, l'add-on per studio metformina, e l'add-on per studio pioglitazone, l'incidenza di reazioni avverse gastrointestinali selezionati nei pazienti trattati con Januvia è stato il seguente: dolore addominale (Januvia 100 mg, 2,3%; placebo, 2,1%), nausea (1,4%, 0,6%) e diarrea (3,0%, 2,3%). In un ulteriore, di 24 settimane, studio fattoriale controllato con placebo della terapia iniziale con sitagliptin in combinazione con metformina, le reazioni avverse segnalate (a prescindere dalla valutazione dello sperimentatore di causalità) in & ge; 5% dei pazienti sono riportati nella tabella 2. Tabella 2: La terapia iniziale con la combinazione di sitagliptina e metformina: reazioni avverse riportate (Indipendentemente investigatore valutazione di causalità) in & ge; 5% dei pazienti trattati con terapia di combinazione (e maggiore rispetto ai pazienti trattati metformina da sola, Sitagliptin da solo, e Placebo) * Numero di pazienti (%) In uno studio di 24 settimane di terapia iniziale con Januvia in combinazione con pioglitazone, non ci sono state reazioni avverse segnalate (a prescindere dalla valutazione dello sperimentatore di causalità) in & ge; 5% dei pazienti e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con pioglitazone da solo. Non sono state osservate variazioni clinicamente significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc) nei pazienti trattati con Januvia. In un'analisi aggregata di 19 studi clinici in doppio cieco che hanno incluso i dati di 10.246 pazienti randomizzati a ricevere sitagliptin 100 mg / die (n = 5429) o corrispondente di controllo (attivo o placebo) (n = 4817), l'incidenza di pancreatite acuta è stata 0,1 per 100 anni-paziente in ciascun gruppo (4 pazienti con un evento in 4708 pazienti-anno di sitagliptin e 4 pazienti con un evento in 3942 pazienti-anno per il controllo). [Vedi Avvertenze e precauzioni (5.1).] In tutti gli studi (n = 9), le reazioni avverse di ipoglicemia sono basate su tutte le segnalazioni di ipoglicemia sintomatica. Una misurazione della glicemia concorrente non era necessario anche se la maggior parte (74%) casi di ipoglicemia sono stati accompagnati da una misurazione della glicemia e le; 70 mg / dL. Quando Januvia è stato somministrato con una sulfonilurea o con insulina, la percentuale di pazienti con almeno una reazione avversa di ipoglicemia era superiore nel gruppo placebo corrispondente (Tabella 3). Tabella 3: Incidenza e il tasso di ipoglicemia * in placebo-controllato Studi clinici quando Januvia è stato utilizzato come terapia aggiuntiva a glimepiride (con o senza metformina) o insulina (con o senza metformina), Indipendentemente dal ricercatore valutazione di causalità Add-On a glimepiride (+/- Metformina) (24 settimane) In un'analisi combinata dei due studi in monoterapia, l'add-on per studio metformina, e l'add-on per studio pioglitazone, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse di ipoglicemia è stata 1,2% nei pazienti trattati con Januvia 100 mg e 0,9% nei pazienti trattati con placebo. Nello studio di Januvia come terapia aggiuntiva combinazione con metformina e rosiglitazone, l'incidenza complessiva di ipoglicemia è stata del 2,2% nei pazienti trattati con add-on Januvia e 0,0% nei pazienti trattati con placebo, add-on attraverso Settimana 18. Attraverso Settimana 54, il incidenza di ipoglicemia è stata del 3,9% nei pazienti trattati con add-on Januvia e 1,0% nei pazienti trattati con add-on con placebo. In 24 settimane, studio fattoriale controllato con placebo della terapia iniziale con Januvia in combinazione con metformina, l'incidenza di ipoglicemia è stata dello 0,6% nei pazienti trattati con placebo, 0,6% nei pazienti dato Januvia da solo, 0,8% nei pazienti trattati con metformina da sola, e 1,6% nei pazienti dato Januvia in combinazione con metformina. Nello studio di Januvia come terapia iniziale con pioglitazone, un paziente di prendere Januvia sperimentato una grave episodio di ipoglicemia. Non ci sono stati gravi episodi di ipoglicemia riportati in altri studi, tranne nello studio che coinvolge la somministrazione concomitante con insulina. In tutti gli studi clinici, l'incidenza di reazioni avverse di laboratorio è stata simile nei pazienti trattati con Januvia 100 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo. Un piccolo aumento conta dei leucociti (WBC) è stato osservato a causa di un incremento dei neutrofili. Questo aumento della WBC (di circa 200 cellule / microlitro rispetto al placebo, in quattro studi clinici controllati con placebo, con una conta leucocitaria basale media di circa 6600 cellule / microlitro) non è considerato clinicamente rilevante. In uno studio di 12 settimane di 91 pazienti con insufficienza renale cronica, 37 pazienti con insufficienza renale moderata sono stati randomizzati a Januvia 50 mg al giorno, mentre 14 pazienti con la stessa grandezza di insufficienza renale sono stati randomizzati a placebo. Media (SE) aumento della creatinina sierica sono stati osservati nei pazienti trattati con Januvia [0,12 mg / dL (0,04)] e nei pazienti trattati con placebo [0,07 mg / dL (0,07)]. Il significato clinico di tale aumento aggiunto nella creatinina sierica rispetto al placebo non è noto. L'esperienza post-marketing ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Januvia in monoterapia e / o in combinazione con altri agenti anti-iperglicemici. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è generalmente possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, vasculite cutanea, e patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson [vedere avvertenze e precauzioni (5.4)]; aumento degli enzimi epatici; pancreatite acuta, tra cui emorragica e necrotizzante pancreatite fatale e non-fatale [vedi Indicazioni e impiego (1,2); Avvertenze e precauzioni (5.1)]; peggioramento della funzione renale, compresi insufficienza renale acuta (dialisi a volte richiedono) [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]; grave e invalidante artralgia [vedi avvertenze e precauzioni (5.5)]; stipsi; vomito; mal di testa; mialgia; dolore alle estremità; mal di schiena; prurito; pemfigoide. Interazioni farmacologiche digossina C'era un leggero aumento dell'area sotto la curva (AUC, 11%) e media concentrazione di farmaco di picco (C max. 18%) di digossina con la somministrazione concomitante di 100 mg sitagliptin per 10 giorni. I pazienti trattati con digossina devono essere controllati in modo appropriato. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio di digossina o di Januvia. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria B: Studi sulla riproduzione sono stati condotti nel ratto e nel coniglio. Dosi di sitagliptin fino a 125 mg / kg (circa 12 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata nell'uomo) non ridurre la fertilità o danneggiare il feto. Ci sono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Merck Sharp & amp; Dohme Corp. una sussidiaria di Merck & amp; Co. Inc. mantiene un registro di monitorare i risultati di gravidanza delle donne esposte a Januvia durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a segnalare qualsiasi esposizione prenatale a Januvia chiamando il registro delle gravidanze a 1-800-986-8999. Sitagliptin somministrato a femmine di ratto gravide e conigli da gestazione giorno 6 a 20 (organogenesi) non è risultato teratogeno a dosi orali fino a 250 mg / kg (ratti) e 125 mg / kg (conigli), pari a circa 30 e 20 volte umano l'esposizione alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 100 mg / die in base a confronti di AUC. Dosi più elevate aumentano l'incidenza di malformazioni delle coste nella prole a 1000 mg / kg, o circa 100 volte l'esposizione umana al MRHD. Sitagliptin somministrato a ratti femmina dalla gestazione dal 6 al 21 lattazione riduzione del peso corporeo nella prole maschile e femminile a 1000 mg / kg. Nessuna tossicità funzionale o comportamentale è stata osservata nella prole di ratti. trasferimento placentare di sitagliptin somministrato a ratte gravide è stato di circa il 45% a 2 ore e 80% a 24 ore dopo la dose. trasferimento placentare di sitagliptin somministrato a conigli in stato di gravidanza è stato di circa il 66% a 2 ore e 30% a 24 ore. Le madri che allattano Sitagliptin viene secreto nel latte di ratti che allattano in un latte al rapporto di plasma di 4: 1. Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando Januvia viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Januvia in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni di età non sono state stabilite. Usa Geriatric Del numero totale di soggetti (N = 3884) in fase di pre-approvazione studi clinici di efficacia e sicurezza di Januvia, 725 pazienti sono stati 65 anni e più, mentre 61 pazienti sono stati 75 anni e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i soggetti di 65 anni e più e soggetti più giovani. Anche se questo e altre pratiche cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non possono essere esclusa. Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale. I pazienti anziani hanno più probabilità di avere la funzione renale ridotta, occorre prestare attenzione nella scelta del dosaggio nei pazienti anziani, e può essere utile per valutare la funzione renale in questi pazienti prima di iniziare il dosaggio e in seguito periodicamente [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) ; Farmacologia Clinica (12.3)]. sovradosaggio Durante gli studi clinici controllati in individui sani, sono state somministrate dosi singole fino a 800 mg di Januvia. Maximal aumenti medi del QTc di 8,0 msec sono stati osservati in uno studio con una dose di 800 mg Januvia, un effetto di media che non è considerato clinicamente importante [vedere Farmacologia Clinica (12.2)]. Non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg negli studi clinici. In studi di Fase I a dosi multiple, non ci sono state reazioni avverse cliniche correlate alla dose osservati con Januvia con dosi fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per un massimo di 28 giorni. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto come dettato dalla condizione clinica del paziente. Sitagliptin è modestamente dializzabile. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore. l'emodialisi prolungata può essere presa in considerazione, se clinicamente appropriato. Non è noto se dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale. Januvia Descrizione Januvia compresse contengono fosfato sitagliptin, un inibitore orale-attivo della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), enzima. Sitagliptin fosfato monoidrato è descritta chimicamente come 7 - [(3 R) - 3 - ammino - 1 - oxo - 4 - (2,4,5 - trifluorophenyl) butil] - 5,6,7,8 - tetraidro - 3 - ( trifluorometil) - 1,2,4 - triazolo [4,3 - a] pirazina fosfato (1: 1) monoidrato. La formula empirica è C 16 H 15 F 6 N 5 O & bull; H 3 PO 4 & bull; H 2 O e il peso molecolare è 523,32. La formula di struttura è: Sitagliptin fosfato monoidrato è un bianco a, cristallino, polvere biancastra non igroscopico. È solubile in acqua e N, N-dimetilformammide; leggermente solubile in metanolo; scarsamente solubile in etanolo, acetone e acetonitrile; ed insolubile in isopropanolo e acetato di isopropile. Ogni compressa rivestita con film di Januvia contiene 32.13, 64.25, o 128,5 mg di sitagliptin fosfato monoidrato, che equivale a 25, 50, o 100 mg, rispettivamente, di base libera e dei seguenti ingredienti inattivi: cellulosa microcristallina, anidro fosfato di calcio bibasico , croscarmellosa sodica, magnesio stearato, e sodio stearil fumarato. Inoltre, il film di rivestimento contiene i seguenti eccipienti: alcool polivinilico, glicole polietilene, talco, biossido di titanio, ossido di ferro rosso, ossido di ferro e giallo. Januvia - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Sitagliptin è un inibitore DPP-4, che si crede di esercitare le sue azioni nei pazienti con diabete di tipo 2 rallentando l'inattivazione di incretine. Le concentrazioni degli ormoni intatti attivi sono aumentati di Januvia, aumentando così e prolungando l'azione di questi ormoni. incretine, tra glucagone-like peptide-1 (GLP-1) e glucosio-dipendente insulinotropico polipeptide (GIP), vengono rilasciate dall'intestino durante il giorno, ed i livelli sono aumentati in risposta ad un pasto. Questi ormoni sono rapidamente inattivato dall'enzima, DPP-4. Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Quando le concentrazioni di glucosio nel sangue è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi di insulina e il rilascio dalle cellule beta pancreatiche da vie di segnalazione intracellulare che coinvolgono AMP ciclico. GLP-1 diminuisce anche la secrezione di glucagone dalle cellule pancreatiche alfa, con conseguente riduzione della produzione epatica di glucosio. Aumentando e prolungare i livelli di incretine attive, Januvia aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in circolazione in modo glucosio-dipendente. Sitagliptin dimostra selettività per DPP-4 e non inibisce DPP-8 o DPP-9 attività in vitro a concentrazioni si avvicinino a quelli di dosi terapeutiche. farmacodinamica Nei pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione di Januvia ha portato alla inibizione della DPP-4 attività enzimatica per un periodo di 24 ore. Dopo un carico orale di glucosio o di un pasto, questa inibizione della DPP-4 ha determinato un aumento di 2 o 3 volte dei livelli di GLP-1 e GIP attivo circolante, Minori concentrazioni di glucagone, e una maggiore reattività del rilascio di insulina al glucosio, con conseguente C-peptide e insulina concentrazioni più elevate. L'aumento di insulina con la diminuzione glucagone è stato associato a concentrazioni più basse di glucosio a digiuno e ridotta escursione del glucosio a seguito di un carico orale di glucosio o un pasto. In uno studio di due giorni in soggetti sani, sitagliptin da solo ha aumentato le concentrazioni attivi GLP-1, mentre la sola metformina aumenta GLP-1 concentrazioni attive e totali in misura simili. La somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina ha avuto un effetto additivo sulla GLP-1 concentrazioni attive. Sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni GIP attivi. Non è chiaro come questi risultati si riferiscono alle modifiche del controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2. Negli studi con soggetti sani, Januvia non abbassò di glucosio nel sangue o causare ipoglicemia. In uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo, 79 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di 100 mg di Januvia, Januvia 800 mg (8 volte la dose raccomandata), e placebo. Alla dose raccomandata di 100 mg, non vi è stato alcun effetto sull'intervallo QTc ottenuto alla concentrazione plasmatica di picco, o in qualsiasi altro momento durante lo studio. In seguito alla dose di 800 mg, il massimo aumento del corretto per il placebo cambiamento medio del QTc dal basale è stata osservata a 3 ore dopo la dose ed era 8.0 msec. Questo aumento non è considerato clinicamente significativo. Alla dose di 800 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco sitagliptin sono stati di circa 11 volte superiore a quella delle concentrazioni di picco a seguito di una dose di 100 mg. Nei pazienti con diabete di tipo 2 somministrato Januvia 100 mg (n = 81) o Januvia 200 mg (n = 63) al giorno, non ci sono stati cambiamenti significativi dei QTc sulla base dei dati ECG ottenuti al momento della concentrazione plasmatica di picco previsto. farmacocinetica La farmacocinetica di sitagliptin è stato ampiamente caratterizzato in soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (mediana T max) che si verificano da 1 a 4 ore dopo la dose. L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale. A seguito di una singola dose orale di 100 mg a volontari sani, media plasmatica di sitagliptin è stato 8,52 & mu; M & bull; HR, C max era 950 nm, e l'apparente emivita terminale (t 1/2) era 12.4 ore. L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata di circa il 14% a seguito di 100 dosi mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti intra-soggetto e inter-oggetto di variazione di sitagliptin AUC erano piccole (5,8% e 15,1%). La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%. Poiché la somministrazione concomitante di un pasto ricco di grassi con Januvia non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Januvia può essere somministrato con o senza cibo. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose da 100 mg per via endovenosa di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin in modo reversibile legata alle proteine plasmatiche è basso (38%). Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine con il metabolismo di essere una via di eliminazione minore. A seguito di un [14C] sitagliptin dose orale, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin. Sei metaboliti sono stati rilevati a livello di tracce e non si prevede di contribuire al plasma DPP-4 inibitoria di sitagliptin. Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. In seguito alla somministrazione di una dose di [14C] sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione. Il terminale t apparente 1/2 dopo una dose di mg 100 di sitagliptin è di circa 12,4 ore e la clearance renale è stata di circa 350 ml / min. L'eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per trasportatore anionico organico umano-3 (hOAT-3), che possono essere coinvolti nella eliminazione renale di sitagliptin. Non è stata stabilita la rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin. Sitagliptin è anche un substrato della p-glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia, ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin. Una singola dose, studio in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica di Januvia (dose 50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui sani di controllo. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a & lt; 80 mL / min), moderata (da 30 a & lt; 50 mL / min) e grave (& lt; 30 ml / min), così come i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio in emodialisi. Inoltre, gli effetti di insufficienza renale sulla farmacocinetica sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale lieve o moderata sono stati valutati utilizzando la popolazione analisi farmacocinetica. La clearance della creatinina è stata misurata mediante misure di clearance della creatinina urinaria di 24 ore o stimata della creatinina sierica in base alla formula di Cockcroft-Gault: CrCl = [140 - età (anni)] x peso (kg) [72 x creatinina sierica (mg / dl)] Rispetto ai normali soggetti sani di controllo, un aumento di circa 1.1- a 1,6 volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin è stato osservato nei pazienti con insufficienza renale lieve. Poiché gli aumenti di questa portata non sono clinicamente rilevanti, aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale lieve non è necessario. I livelli plasmatici di AUC di sitagliptin sono stati aumentati di circa 2 volte e 4 volte in pazienti con insufficienza renale moderata e nei pazienti con grave insufficienza renale, inclusi i pazienti con malattia renale all'ultimo stadio in emodialisi, rispettivamente. Sitagliptin è stato rimosso mediante emodialisi (13,5% nel corso di una sessione di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose). Per raggiungere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle nei pazienti con funzione renale normale, dosaggi più bassi sono raccomandati nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, così come nei pazienti con ESRD che necessitano di dialisi. [Vedi Dosaggio e somministrazione (2.2).] Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh da 7 a 9), AUC e Cmax di sitagliptin è aumentata di circa il 21% e il 13%, rispettivamente, rispetto ai controlli appaiati sani dopo la somministrazione di una singola dose di 100 mg di Januvia. Queste differenze non sono considerati clinicamente significativi. Nessun aggiustamento del dosaggio per Januvia è necessario per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Non c'è esperienza clinica in pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh & gt; 9). Indice di Massa Corporea (BMI) Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario sulla base di BMI. Indice di massa corporea ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ad un'analisi composita di fase I dati farmacocinetici e di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario in base al sesso. Genere avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ad un'analisi composita di fase I dati farmacocinetici e di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II. Non sono necessari aggiustamenti posologici basata esclusivamente sull'età. Quando gli effetti dell'età sulla funzione renale sono presi in considerazione, l'età da sola non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ad un'analisi di farmacocinetica di popolazione. Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state le concentrazioni plasmatiche di circa il 19% in più di sitagliptin rispetto ai soggetti più giovani. Non sono stati effettuati studi che caratterizzano la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti pediatrici. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario in base alla razza. Gara ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ad un'analisi composita di dati farmacocinetici disponibili, inclusi soggetti di bianchi, ispanici, neri, asiatici, e di altri gruppi razziali. In Vitro valutazione di interazioni tra farmaci Sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore del CYP3A4. Sitagliptin è un substrato p-glicoproteina, ma non inibisce p-glicoproteina trasporto mediato di digossina. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Studi clinici Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Informazioni per il paziente Counseling Copyright & copy;
No comments:
Post a Comment