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Lotrel L'incidenza di edema è stata maggiore nei pazienti trattati con amlodipina in monoterapia (5,1%) rispetto ai pazienti trattati con Lotrel (2,1%) o placebo (2,2%). Altri effetti indesiderati considerati possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio che si è verificato nel brevetto studi clinici controllati con placebo su pazienti trattati con Lotrel o nell'esperienza post-marketing sono stati i seguenti: Corpo nel suo complesso: astenia e affaticamento. CNS: insonnia, nervosismo, ansia, tremori, e diminuzione della libido. Dermatologica: Flushing, vampate di calore, eruzioni cutanee, noduli cutanei, e dermatiti. Digerente: secchezza delle fauci, nausea, dolore addominale, stipsi, diarrea, dispepsia, e esofagite. Metabolica e nutrizionali: ipokaliemia. Muscoloscheletrico: mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, crampi, e crampi muscolari. Urogenitale: I problemi sessuali come l'impotenza, e poliuria. Monoterapie di benazepril e amlodipina sono stati valutati per la sicurezza negli studi clinici in oltre 6.000 e 11.000 pazienti, rispettivamente. Le reazioni avverse osservate alle monoterapie in questi studi erano simili a quelli osservati negli studi di Lotrel. L'esperienza post-marketing Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Nell'esperienza post-marketing con benazepril, ci sono stati riportati rari casi di sindrome di Stevens-Johnson, pancreatite, anemia emolitica, pemfigo, trombocitopenia, parestesia, disgeusia, sintomi ortostatica e ipotensione, angina pectoris e aritmia, prurito, reazioni di fotosensibilità, artralgia, artrite, mialgia , azotemia (BUN) aumento, aumento della creatinina sierica, insufficienza renale, problemi visivi, agranulocitosi, neutropenia. rapporti rare in associazione con l'uso di amlodipina: iperplasia gengivale, tachicardia, ittero, e aumento degli enzimi epatici (per lo più in linea con colestasi abbastanza gravi da richiedere il ricovero in ospedale), leucocitopenia, reazione allergica, iperglicemia, disgeusia, ipoestesia, parestesia, sincope, neuropatia periferica, ipertonia, disturbi della vista, diplopia, ipotensione, vasculite, rinite, gastrite, iperidrosi, prurito, decolorazione della pelle, orticaria, eritema multiforme, spasmi muscolari, artralgia, disturbi della minzione, nicturia, la disfunzione erettile, malessere, diminuzione di peso o di guadagno. Altri potenzialmente importanti esperienze avverse attribuite ad altri ACE-inibitori e calcio-antagonisti sono: polmonite eosinofila (ACE inibitori) e ginecomastia (CCBS). Altri eventi raramente riportati incluso dolore al petto, extrasistole ventricolare, la gotta, nevrite, tinnito, alopecia, infezioni del tratto respiratorio superiore, palpitazioni e sonnolenza. Interazioni farmacologiche Interazioni farmaco / farmaci Simvastatina: La somministrazione concomitante di simvastatina con amlodipina aumenta l'esposizione sistemica di simvastatina. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti trattati con amlodipina a 20 mg al giorno. Inibitori del CYP3A4: La somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP3A (moderati e forti) si traduce in una maggiore esposizione sistemica a amlodipina e può richiedere una riduzione della dose. Monitor per sintomi di ipotensione ed edema quando amlodipina è somministrato con inibitori del CYP3A4 per determinare la necessità di un aggiustamento della dose. Gli induttori del CYP3A4: Non sono disponibili informazioni sugli effetti quantitativi di induttori di CYP3A4 su amlodipina. La pressione arteriosa deve essere monitorata quando amlodipina viene somministrato con induttori del CYP3A4. Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio: Benazepril può attenuare la perdita di potassio causata da diuretici tiazidici. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene, e altri) o integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperkaliemia. Se è indicato l'uso concomitante di tali agenti, il paziente & rsquo; s potassio sierico devono essere monitorati frequentemente. Litio: aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità da litio sono stati riportati in pazienti trattati con ACE-inibitori durante la terapia con il litio. Caso di somministrazione concomitante Lotrel e litio, si raccomanda frequente monitoraggio dei livelli sierici di litio. Oro: reazioni nitritoidi (sintomi includono arrossamento del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono stati segnalati raramente in pazienti in terapia con l'oro iniettabile (aurotiomalato di sodio) e concomitante terapia con ACE inibitori. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), tra cui selettivi cicloossigenasi-2 inibitori (inibitori COX-2): Nei pazienti che sono anziani, volume-impoverito (compresi quelli in terapia diuretica), o con funzione renale compromessa, la somministrazione concomitante di FANS, tra cui selettivo inibitori COX-2, con ACE inibitori, incluso benazepril, può determinare un deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare la funzionalità renale periodicamente nei pazienti trattati con benazepril e terapia con FANS. L'effetto antipertensivo di ACE-inibitori, incluso benazepril, può essere attenuato da FANS. Antidiabetici: In rari casi, i pazienti diabetici trattati con un ACE inibitore (compresi benazepril) in associazione con insulina o antidiabetici orali possono sviluppare ipoglicemia. Tali pazienti devono pertanto essere informati circa la possibilità di reazioni ipoglicemiche, e devono essere monitorati di conseguenza. Obiettivo della rapamicina nei mammiferi (mTOR inibitori): Il rischio di angioedema può essere aumentato nei pazienti trattati con la somministrazione concomitante di ACE inibitori e inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina (RAS): Duplice blocco del RAS con antagonisti del recettore dell'angiotensina, ACE-inibitori, o aliskiren è associata ad un aumentato rischio di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al monoterapia. La maggior parte dei pazienti trattati con la combinazione di due inibitori RAS non ottengono alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla monoterapia. In generale, evitare l'uso combinato di inibitori RAS. Strettamente monitorare la pressione arteriosa, la funzione renale ed elettroliti nei pazienti in Lotrel e altri agenti che bloccano il RAS. Non coAdminister aliskiren con Lotrel nei pazienti con diabete. Evitare l'uso di aliskiren con Lotrel in pazienti con insufficienza renale [velocità di filtrazione glomerulare (GFR) & lt; 60 mL / min]. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul RAS durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Lotrel appena possibile. Questi risultati negativi sono di solito associati con l'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione ad un uso antipertensivi nel primo trimestre non hanno farmaci distinti che interessano il RAS da altri agenti antipertensivi. Una gestione adeguata di ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre e per il feto. Nel caso insolito che non vi è adeguata alternativa alla terapia con farmaci che interessano la RAS per un determinato paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Effettuare esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Lotrel, a meno che non è considerato salvavita per la madre. test fetale può essere opportuno, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. Osservare da vicino i bambini con storie di esposizione in utero a Lotrel per ipotensione, oliguria e iperkaliemia [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.4)]. Travaglio e parto L'effetto di Lotrel sul lavoro e la consegna non è stata studiata. Le madri che allattano minime quantità di benazepril immutato e di benazeprilat sono escreti nel latte materno delle donne che allattano trattati con benazepril, in modo che un bambino appena nato l'ingestione di nulla, ma il latte materno avrebbe ricevuto meno dello 0,1% delle dosi materne di benazepril e benazeprilat. Non è noto se l'amlodipina venga escreto nel latte umano. Cura o farmaco deve essere sospeso. uso pediatrico I neonati con una storia di esposizione in utero a Lotrel Se oliguria o ipotensione si verifica, l'attenzione diretta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. trasfusioni Exchange o dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo funzione renale disordinato. Benazepril, che attraversa la placenta, può teoricamente essere rimosso dalla circolazione neonatale da questi mezzi; ci sono rapporti occasionali di beneficiare di queste manovre, ma l'esperienza è limitata. Usa Geriatric Nei pazienti geriatrici, è aumentata l'esposizione ai amlodipina, prendere in considerazione così bassi dosaggi iniziali di Lotrel [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Del numero totale di pazienti che hanno ricevuto Lotrel nel brevetto studi clinici di Lotrel, oltre il 19% erano di 65 anni o più, mentre circa il 2% era di 75 anni o più. differenze complessive in efficacia e la sicurezza non sono state osservate tra questi pazienti ei pazienti più giovani. L'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Insufficienza epatica L'esposizione a amlodipina è aumentata nei pazienti con insufficienza epatica, quindi considerare l'utilizzo di dosi più basse di Lotrel [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Insufficienza renale Nei pazienti con grave insufficienza renale esposizione sistemica a benazepril è aumentato. La dose raccomandata di benazepril in questo sottogruppo è di 5 mg che non è una forza disponibile con Lotrel. Lotrel non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave. Alcun aggiustamento della dose di Lotrel è necessaria nei pazienti con insufficienza lieve o moderata della funzionalità renale [vedere Dosaggio e Amministrazione (2.2), avvertenze e precauzioni (5.7) e Farmacologia Clinica (12.3)]. SOVRADOSAGGIO Sono stati riportati solo pochi casi di sovradosaggio umana con amlodipina. Un paziente era asintomatico dopo una ingestione di 250 mg; un'altra, che ha unito 70 mg di amlodipina con una grande quantità sconosciuta di una benzodiazepina, sviluppato shock refrattario e morì. Non sono stati segnalati casi di overdose umani con qualsiasi combinazione di amlodipina e benazepril. Nei rapporti sparsi di overdose umani con benazepril e altri ACE-inibitori, non ci sono notizie di morte. Trattamento: i pazienti devono essere ricoverati in ospedale e, in generale, deve essere gestito in un ambiente di terapia intensiva, con monitoraggio continuo della funzione cardiaca, emogasanalisi, e biochimica del sangue. Emergenza misure di supporto come la ventilazione artificiale o stimolazione cardiaca deve essere effettuato, se del caso. Nel caso di un sovradosaggio orale potenzialmente pericolosa per la vita, usare l'induzione del vomito o la lavanda gastrica e / o carbone attivo per rimuovere il farmaco dal tratto gastrointestinale (solo se presentata entro 1 ora dopo l'ingestione di Lotrel). Altre manifestazioni cliniche di sovradosaggio devono essere gestiti in modo sintomatico basate su moderni metodi di terapia intensiva. Per ottenere le informazioni up-to-date per il trattamento del sovradosaggio, una buona risorsa è la certificazione regionale Centro Antiveleni-Control. I numeri di telefono dei centri di veleno-controllo certificati sono elencati nel Physicians & rsquo; Desk Reference (PDR). Nella gestione sovradosaggio, prendere in considerazione la possibilità di overdose a più farmaci, interazioni farmacologiche, e la cinetica di droga insolite nella vostra paziente. L'effetto più probabile di sovradosaggio con Lotrel è vasodilatazione, con conseguente ipotensione e tachicardia. Semplice repletion del volume centrale fluido (posizionamento Trendelenburg, infusione di cristalloidi) può essere una terapia sufficiente, ma può essere richiesto agenti pressori (noradrenalina o dopamina ad alte dosi). Con il ritorno improvviso del tono vascolare periferica, overdose di altri calcioantagonisti di tipo diidropiridinico sono talvolta progredita fino a edema polmonare, ed i pazienti devono essere monitorati per questa complicanza. L'analisi dei fluidi corporei per le concentrazioni di amlodipina, benazepril, o dei loro metaboliti non sono ampiamente disponibili. Tali analisi sono, in ogni caso, non sono noti per essere di valore in terapia o la prognosi. Non vi sono dati disponibili per suggerire manovre fisiologici (ad esempio manovre per cambiare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione di amlodipina, benazepril, o loro metaboliti. Benazeprilat è solo leggermente dializzabile; tentato clearance di amlodipina da emodialisi o Hemo-perfusione non è stato segnalato, ma amlodipina & rsquo; s forte legame alle proteine rende improbabile che questi interventi saranno di valore. L'angiotensina II potrebbe presumibilmente servire come specifico antagonista-antidoto al benazepril, ma angiotensina II è essenzialmente al di fuori non disponibili laboratori di ricerca sparsi. DESCRIZIONE Lotrel è la combinazione di amlodipina besilato e benazepril cloridrato. Benazepril cloridrato è una polvere cristallina biancastra, solubile (maggiore di 100 mg / ml) in acqua, in etanolo, e metanolo. Benazepril cloridrato & rsquo; s nome chimico è 3 - [[1- (etossicarbonil) -3-fenil (1S) ammino propil]] -2,3,4,5-tetraidro-2-oxo-1 H -1- ( 3S) - benzazepine-1-acetico monohydrochloride acido; la sua formula di struttura è: La sua formula empirica è C 24 H 28 N 2 O 5 & bull; HCl, e il suo peso molecolare è 460,96. Benazeprilat, il metabolita attivo di benazepril, è un nonsulfhydryl enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Benazepril viene convertito benazeprilat per scissione epatica del gruppo estere. besylate amlodipina è un bianco pallido polvere cristallina di colore giallo, leggermente solubile in acqua e scarsamente solubile in etanolo. Il nome chimico è (R, S) 3 - etil - 5 - metil - 2 - (2 - aminoethoxymethyl) - 4 - (2 - clorofenil) - 1,4 - diidro - 6 - metil - 3,5 - pyridinedicarboxylate benzensolfonato; la sua formula di struttura è: La sua formula empirica è C 20 H 25 ClN 2 O 5 & bull; C 6 H 6 O 3 S, e il suo peso molecolare è 567,1. besylate amlodipina è il sale besilato di amlodipina, un calcio-antagonista diidropiridinico. capsule Lotrel sono formulati in 6 diversi punti di forza per la somministrazione orale con una combinazione di amlodipina equivalente besylate a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg di amlodipina, con 10 mg, 20 mg o 40 mg di benazepril cloridrato che prevede le seguenti combinazioni disponibili: 2.5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg e 10/40 mg. Gli eccipienti delle capsule sono calcio fosfato, composti di cellulosa, biossido di silicio colloidale, crospovidone, gelatina, olio di ricino idrogenato (non presente in 5/40 mg o 10/40 mg di forza), ossidi di ferro, lattosio monoidrato, magnesio stearato, polisorbato 80, diossido di silicio, sodio lauril solfato, sodio amido (patate) glicolato, amido (mais), talco, e biossido di titanio. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Benazepril e benazeprilat inibire enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) in soggetti umani e negli animali. ACE è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I del vasocostrittore sostanza angiotensina II. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE si traduce in una diminuzione dell'angiotensina II nel plasma, che porta ad una diminuzione dell'attività vasopressoria e alla diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un piccolo aumento di potassio sierico. pazienti ipertesi trattati con benazepril e amlodipina fino a 56 settimane hanno avuto aumenti di potassio sierico fino a 0,2 mEq / L [vedi avvertenze e precauzioni (5.8)]. La rimozione di angiotensina II feedback negativo sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica. In studi su animali, benazepril ha avuto alcun effetto inibitorio sulla risposta vasopressore di angiotensina II e non ha interferito con gli effetti emodinamici dei neurotrasmettitori autonomici acetilcolina, adrenalina, e noradrenalina. ACE è identico alla chinasi, un enzima che degrada la bradichinina. Sia aumento dei livelli di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, svolgono un ruolo negli effetti terapeutici del Lotrel ancora da chiarire. Mentre il meccanismo attraverso il quale benazepril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina, benazepril ha un effetto efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L'amlodipina è un calcio antagonista diidropiridinico (antagonista di ioni di calcio o bloccante del canale lento) che inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio all'interno della muscolatura liscia vascolare e muscolo cardiaco. Dati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia dihydropyridine e nondihydropyridine siti di legame. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici. Amlodipine inibisce afflusso di ioni calcio attraverso le membrane cellulari selettivamente, con un maggior effetto sulle cellule muscolari lisce vascolari che su cellule muscolari cardiache. effetti inotropi negativi possono essere rilevati in vitro, ma tali effetti non sono stati osservati in animali intatti a dosi terapeutiche. concentrazione di calcio nel siero non è influenzata dal amlodipina. All'interno della gamma pH fisiologico, amlodipina è un composto ionizzata (pKa = 8,6), e la sua interazione cinetica con il recettore canale del calcio è caratterizzato da un tasso graduale di associazione e di dissociazione con il sito di legame del recettore, con conseguente progressiva insorgenza dell'effetto. Amlodipina è un vasodilatatore arteriosa periferica che agisce direttamente sulla muscolatura liscia vascolare per causare una riduzione della resistenza vascolare periferica e riduzione della pressione sanguigna. farmacodinamica dosi singole e multiple di 10 mg o più di inibizione causa benazepril di attività ACE plasmatica di almeno il 80% al 90% per almeno 24 ore dopo la somministrazione. Per fino a 4 ore dopo una dose di 10 mg, risposte pressorie a angiotensina I esogeno sono stati inibiti dal 60% al 90%. La somministrazione di benazepril a pazienti affetti da lieve a moderata ipertensione in una riduzione sia in posizione supina e in piedi la pressione del sangue per circa la stessa misura, senza la tachicardia compensatoria. Ipotensione posturale sintomatica è infrequente, anche se può verificarsi in pazienti che sono il sale e / o il volume impoverito [vedere avvertenze e precauzioni (5.4)]. Gli effetti antipertensivi di benazepril non erano sensibilmente diversi nei pazienti trattati con diete ad alto o basso contenuto di sodio. In normali volontari umani, singole dosi di benazepril causato un aumento del flusso sanguigno renale, ma non ha avuto effetti sulla velocità di filtrazione glomerulare. A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, amlodipina produce vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione clinostatica e in piedi. Queste diminuzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da un cambiamento significativo nei livelli di frequenza cardiaca o di catecolamine nel plasma con somministrazione cronica. Con la somministrazione una volta al giorno cronica, l'efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani e anziani. L'entità della riduzione della pressione con amlodipina è anche correlata con l'altezza di elevazione pretrattamento; in tal modo, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105 & ndash; 114 mmHg) avevano circa il 50% maggiore risposta rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90 & ndash; 104 mmHg). soggetti normotesi sperimentato alcun cambiamento clinicamente significativo della pressione arteriosa (+ 1 / -2 mmHg). Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria. Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o pacing) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell'indice cardiaco senza influenza significativa sulla dP / dt o ventricolare sinistra terminare pressione diastolica o volume. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stato associato ad un effetto inotropo negativo quando somministrata nell'intervallo di dosaggio terapeutico nell'animale intatto e nell'uomo, anche quando somministrato in concomitanza con beta-bloccanti per gli esseri umani. L'amlodipina non cambia seno-atriale (SA) la funzione nodale o atrioventricolare (AV) la conduzione in intatto o nell'uomo. Negli studi clinici in cui amlodipina è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti per pazienti affetti da ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici. Amlodipina ha dimostrato effetti clinici benefici in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e angiograficamente documentata malattia coronarica. farmacocinetica La velocità e l'entità dell'assorbimento di benazepril e amlodipina Lotrel sono le stesse di quando somministrati in compresse individuali. Assorbimento dalle singole compresse non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale; Effetti cibo sull'assorbimento da Lotrel non sono stati studiati. Assorbimento: Dopo somministrazione orale di Lotrel, le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina vengono raggiunti in 6 a 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stato calcolato come tra il 64% e il 90%. Dopo somministrazione orale di Lotrel, le concentrazioni plasmatiche di picco di benazepril vengono raggiunti in 0,5 e 2 ore. La scissione del gruppo estere (principalmente nel fegato) converte benazepril nel suo metabolita attivo, benazeprilat, che raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco di 1,5 a 4 ore. Il grado di assorbimento di benazepril è almeno 37%. Amlodipina e benazepril farmacocinetica di dosi proporzionali tra nell'intervallo terapeutico dose di 2,5 mg e 10 e 10 e 20 mg, rispettivamente. Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione di amlodipina è di circa 21 l / kg. Studi in vitro indicano che circa il 93% di amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi. Il volume apparente di distribuzione di benazeprilat è di circa 0,7 l / kg. Circa il 93% di amlodipina in circolo è legato alle proteine plasmatiche, e la frazione legata di benazeprilat è leggermente superiore. Sulla base degli studi in vitro, benazeprilat & rsquo; s grado di legame dovrebbe essere influenzato da età, da disfunzione epatica di proteine, o & mdash; nel range & mdash concentrazioni terapeutiche, dalla concentrazione. Metabolismo: amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti inattivi. Benazepril è ampiamente metabolizzato per formare benazeprilat come metabolita principale, che avviene mediante idrolisi enzimatica, principalmente nel fegato. Due metaboliti minori sono i coniugati acilglucuronidi di benazepril e benazeprilat. Eliminazione: L'eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica con una eliminazione terminale emivita di circa 30 a 50 ore. I livelli plasmatici allo steady-state vengono raggiunte dopo somministrazione una volta al giorno per 7 a 8 giorni. Il dieci per cento del farmaco immodificato e il 60% dei metaboliti dell'amlodipina sono escreti nell'urina. effettiva eliminazione emivita di amlodipina è di 2 giorni. Benazepril è eliminato principalmente dalla clearance metabolica. Benazeprilat viene eliminata attraverso i reni e la bile; escrezione renale è la principale via nei pazienti con funzione renale normale. Nel urine, rappresenta benazepril meno dell'1% e benazeprilat circa il 20% di una dose orale. L'eliminazione di benazeprilat è bifasica, con una emivita iniziale di circa 3 ore ed una emivita terminale di circa 22 ore. Benazeprilat & rsquo; s efficace emivita di eliminazione è di 10 a 11 ore, mentre quello di amlodipina è di circa 2 giorni, quindi i livelli di steady-state dei 2 componenti vengono raggiunti dopo circa una settimana di somministrazione una volta al giorno. Pazienti geriatrici: studi clinici specifici sono stati effettuati per comprendere l'impatto dell'età sulla farmacocinetica di amlodipina e benazepril come combinazione a dose fissa. Come singolo componente amlodipina è ampiamente metabolizzato nel fegato. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina è diminuita con conseguente aumento dei livelli plasmatici di picco, emivita di eliminazione e la curva zona-under-the-plasma concentrazione [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.5)]. Insufficienza epatica: I pazienti con insufficienza epatica La clearance di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC di circa il 40 al 60%.Pharmacokinetics di benazepril non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6)]. Insufficienza renale: La disposizione di benazepril e benazeprilat nei pazienti con lieve a moderata insufficienza renale (CrCl superiore a 30 ml / min) è simile a quella dei pazienti con funzione renale normale. In pazienti con CrCl inferiore o uguale a 30 mL / min, picco benazeprilat livelli e l'effettivo aumento emivita, con conseguente esposizione sistemica superiori. La farmacocinetica di amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione della funzionalità renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2), Uso in popolazioni specifiche (8.7) e avvertenze e precauzioni (5.7)]. Dati in vitro nel plasma umano indicano che l'amlodipina non ha alcun effetto sul legame di digossina, fenitoina, warfarin e indometacina proteine. Cimetidina: La somministrazione concomitante di amlodipina con cimetidina non ha alterato la farmacocinetica di amlodipina. Il succo di pompelmo: La somministrazione concomitante di 240 ml di succo di pompelmo con una singola dose orale di 10 mg di amlodipina in 20 volontari sani ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di amlodipina. Maalox & reg; (Antiacido): La somministrazione concomitante di antiacido Maalox con una singola dose di amlodipina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di amlodipina. Sildenafil: Una singola dose da 100 mg di sildenafil in soggetti con ipertensione essenziale non ha avuto effetto sui parametri farmacocinetici di amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil sono stati utilizzati in combinazione, ogni agente ha esercitato in modo indipendente la propria pressione sanguigna effetto di riduzione. Atorvastatina: La somministrazione concomitante di più di 10 mg dosi di amlodipina con 80 mg di atorvastatina ha comportato alcun cambiamento significativo nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario di atorvastatina. Digossina: La somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non ha modificato i livelli sierici di digossina o clearance renale digossina in volontari sani. Etanolo (alcool): 10 mg dosi singole e multiple di amlodipina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di etanolo. Warfarin: La somministrazione concomitante di amlodipina con warfarin non ha cambiato il tempo di risposta di protrombina warfarin. Simvastatina: La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto a simvastatina da sola. Inibitori del CYP3A: La somministrazione concomitante di un 180 mg dose giornaliera di diltiazem con 5 mg di amlodipina in pazienti ipertesi anziani hanno comportato un aumento del 60% dell'esposizione sistemica amlodipina. Eritromicina co-somministrazione in volontari sani non è cambiata significativamente l'esposizione sistemica amlodipina. Tuttavia, forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di amlodipina in misura maggiore. Le proprietà farmacocinetiche di benazepril non sono interessati da idroclorotiazide, furosemide, clortalidone, digossina, propranololo, atenololo, nifedipina, amlodipina, naproxene, acido acetilsalicilico, o cimetidina. Allo stesso modo la somministrazione di benazepril non influisce sostanzialmente la farmacocinetica di questi farmaci. TOSSICOLOGIA non clinici Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gli studi di cancerogenicità e mutagenicità non sono stati condotti con questa combinazione. Tuttavia, questi studi sono stati condotti con amlodipina e benazepril da solo (vedi sotto). Nessun effetto negativo sulla fertilità si è verificato quando il benazepril: amlodipina combinazione è stata somministrata per via orale a ratti di entrambi i sessi a dosi fino a 15: 7,5 mg (benazepril: amlodipina) / kg / die, prima dell'accoppiamento e durante la gestazione. Benazepril: Nessuna evidenza di carcinogenicità è stato trovato quando benazepril è stata somministrata a ratti e topi per un massimo di 2 anni a dosi fino a 150 mg / kg / die. Quando confrontato sulla base della superficie corporea, questa dose è di 18 e 9 volte (ratti e topi, rispettivamente) la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) (calcoli assumono un peso del paziente di 60 kg). Nessuna attività mutagena è stata rilevata nel test di Ames nei batteri, in un test in vitro per mutazioni a termine in cellule di mammifero coltivate, o in un test di un'anomalia nucleo. A dosi di 50 a 500 mg / kg / giorno (da 6 a 60 volte la MRHD su una superficie corporea), benazepril avuto alcun effetto negativo sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine. Amlodipina: Ratti e topi trattati con amlodipina maleato nella dieta per un massimo di 2 anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli dosaggio giornaliero di 0,5, 1,25 e 2,5 mg di amlodipina / kg / die, non ha mostrato alcuna evidenza di un effetto cancerogeno del farmaco . Per il mouse, la dose più alta è stata, su una superficie corporea, simile alla MRHD di 10 mg amlodipina / giorno. Per il topo, la dose più alta è stata, su una base di superficie corporea, circa due volte e mezzo la MRHD. (Calcoli basati su un paziente di 60 kg.) Gli studi di mutagenicità condotti con maleato amlodipina non hanno evidenziato effetti correlati al farmaco in entrambi il gene o il livello cromosomico. Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati per via orale con amlodipina maleato (maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (circa 10 volte la MRHD di 10 mg / giorno su una superficie corporea). Tossicità riproduttiva Quando ratti hanno ricevuto benazepril: amlodipina a dosi comprese tra 5: 2,5 a 50:25 mg / kg / die, distocia è stata osservata un'incidenza crescente dose-dipendente a tutti i dosaggi testati. Su una base di superficie corporea, il / kg dose di 2,5 mg / die di amlodipina è 3,6 volte la dose amlodipina erogata quando la dose massima raccomandata di Lotrel è dato a una donna di 50 kg. Allo stesso modo, l'/ kg dose di 5 mg / die di benazepril è circa due volte la dose di benazepril erogata quando la dose massima raccomandata di Lotrel è dato a una donna di 50 kg. Nessun effetto teratogeno è stato osservato quando benazepril e amlodipina sono stati somministrati in combinazione per ratte gravide o conigli. I ratti hanno ricevuto dosi fino a 50:25 mg (benazepril: amlodipina) / kg / giorno (24 volte la MRHD su una superficie corporea, assumendo una donna di 50 kg). Conigli ricevuto dosi fino a 1,5: 0,75 mg / kg / giorno (equivalente alla dose massima raccomandata di Lotrel dato ad una donna di 50 kg). Nessun effetto teratogeno di benazepril sono stati osservati in studi di ratte gravide, topi e conigli. Su una superficie corporea, le dosi massime utilizzati in questi studi erano 60 volte (nei ratti), 9 volte (nel topo), e circa equivalente (in conigli) MRHD (assumendo una donna di 50 kg). Amlodipina: Nessuna evidenza di teratogenicità o di altro embrionale / fetale è stato trovato quando ratti e conigli gravidi sono stati trattati per via orale con amlodipina maleato a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / die (rispettivamente circa 10 e 20 volte la MRHD di 10 mg amlodipina su una base della superficie corporea) durante i loro rispettivi periodi di maggiore organogenesi. (Calcoli basati su un peso paziente di 60 kg.) Tuttavia, le dimensioni lettiera era significativamente ridotta (circa 50%) e il numero di morti intrauterine era significativamente aumentato (circa 5 volte) per i ratti trattati con amlodipina maleato a una dose equivalente a 10 mg di amlodipina / kg / die per 14 giorni prima dell'accoppiamento e durante l'accoppiamento e la gestazione. maleato Amlodipina ha dimostrato di prolungare sia il periodo di gestazione e la durata del lavoro nei ratti a questa dose. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Amlodipina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. STUDI CLINICI Oltre 950 pazienti hanno ricevuto Lotrel una volta al giorno in 6 studi in doppio cieco, controllato con placebo. L'effetto antipertensivo di una singola dose persisteva per 24 ore, con una riduzione di picco raggiunti da 2 a 8 ore dopo la somministrazione. dosi una volta al giorno di benazepril / amlodipina usando dosi benazepril da 10 a 20 mg e amlodipina dosi da 2,5 a 10 mg diminuzione della pressione seduto (sistolica / diastolica) 24 ore dopo la somministrazione di circa il 10 & ndash; 25/6 & ndash; 13 mmHg. In 2 studi in pazienti non adeguatamente controllati su entrambi benazepril 40 mg da solo (n = 329) o amlodipina 10 mg da solo (n = 812) una dose giornaliera di Lotrel 10/40 mg un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna seduta rispetto alla sola monoterapia rispettivo . La terapia di combinazione è stato efficace nei neri e nonblacks. Entrambi i componenti hanno contribuito al efficacia antipertensiva in nonblacks, ma praticamente tutti l'effetto antipertensivo nei neri potrebbero essere attribuiti alla componente amlodipina. Tra i pazienti non nere in studi controllati con placebo di confronto Lotrel ai singoli componenti, la riduzione della pressione arteriosa effetti della combinazione hanno dimostrato di essere additivi e, in alcuni casi sinergico. Durante la terapia cronica con Lotrel, la massima riduzione della pressione arteriosa con qualsiasi dose è generalmente raggiunto dopo 1 o 2 settimane. Gli effetti antipertensivi di Lotrel hanno continuato durante la terapia per almeno 1 anno. La brusca sospensione di Lotrel non è stata associata ad un rapido aumento della pressione sanguigna. FORNITURA / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO Lotrel è disponibile in capsule contenenti amlodipina besilato pari a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg di amlodipina, con 10 mg, 20 mg o 40 mg di benazepril cloridrato che prevedono le seguenti combinazioni disponibili: 2.5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg e 10/40 mg. Tutti i 6 punti di forza sono confezionati in flaconi da 100 capsule. Le capsule sono stampate con & ldquo; Lotrel & rdquo; e codice appropriato. Conservazione: Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15 & deg; C & ndash; 30 & deg; C (59 & deg; F & ndash; 86 & deg; F). [Cfr USP controllato temperatura ambiente.] Proteggere dall'umidità. Distribuire in stretto contenitore (USP). Informazioni per il paziente COUNSELING Informare il paziente di leggere l'etichetta del paziente approvato dalla FDA (Informazioni paziente). Pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere informati circa le conseguenze dell'esposizione a Lotrel durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. I pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile [vedere avvertenze e precauzioni (5.5)]. T2015-87 maggio 2015 Lotrel & reg; (Low-TREL) (Amlodipina besilato / benazepril cloridrato) Leggi questo foglietto illustrativo prima di prendere Lotrel e ogni volta che si riceve una ricarica. Ci possono essere nuove informazioni. Questo opuscolo non sostituisce parlare con il medico. Se avete domande, si rivolga al medico o al farmacista. Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere Lotrel? Lotrel può causare danni o la morte per il feto. Parlate con il vostro medico circa altri modi per abbassare la pressione sanguigna, se si sta pianificando una gravidanza. Se si ottiene in stato di gravidanza durante l'assunzione di Lotrel, informi il medico subito. Lotrel contiene 2 medicinali soggetti a prescrizione che lavorano insieme per abbassare la pressione sanguigna: Besylate amlodipina (il principio attivo presente in Norvasc & reg;), un calcio-antagonista, e benazepril cloridrato (Lotensin & reg;), un ACE-inibitore. Il medico prescriverà Lotrel solo dopo che altri farmaci haven & rsquo; t lavorato. La pressione alta (ipertensione). La pressione sanguigna è la forza del sangue nei vasi sanguigni. Si ha la pressione alta quando la forza è troppo. Lotrel può aiutare i vasi sanguigni in modo da la pressione sanguigna è più bassa. ha problemi al fegato si hanno problemi renali Se si dimentica una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Per un elenco completo, si rivolga al medico o al farmacista. Non condividere con altre persone. Potrebbe essere pericoloso. Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07.936 PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria PANNELLO visualizzazione primaria
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